16/01/2018

Identificado un actor clave en el metabolismo celular

El estudio, publicado en Nature Cell Biology (NCB), muestra que la proteína EXD2 es crucial para las mitocondrias, las centrales energéticas de la célula, para producir energía

Microscopia de las células madre germinales (verde brillante) del ovario de Drosophila de las moscas que no tienen EXD2. Las moscas en el panel derecho fueron tratadas con antioxidantes para rescatar las células madre. Imagen: Travis Stracker, IRB Barcelona.
Microscopia de las células madre germinales (verde brillante) del ovario de Drosophila de las moscas que no tienen EXD2. Las moscas en el panel derecho fueron tratadas con antioxidantes para rescatar las células madre. Imagen: Travis Stracker, IRB Barcelona.

Investigadores del Laboratorio de Inestabilidad Genómica y Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) han identificado a EXD2 como un actor clave en la producción de proteínas en las mitocondrias, los orgánulos celulares responsables de la mayoría de la generación de energía.

“Hemos proporcionado una amplia evidencia de que EXD2 es una proteína mitocondrial y que su función principal es facilitar la producción de proteínas en las mitocondrias”, explica Travis H. Stracker, jefe del laboratorio.

Este trabajo desafía la interpretación de estudios previos que sugerían que EXD2 realiza una función de reparación de ADN en el núcleo. “Sin embargo, en este momento no podemos descartar otras posibles funciones”, añade Stracker.

Publicado en Nature Cell Biology, el estudio presenta los resultados desde un enfoque multidisciplinario colaborativo, utilizando proteómica de última generación, metabolómica, bioquímica, biología celular y el desarrollo de la mosca de la fruta, Drosophila melanogaster, para identificar la función de EXD2.

La contribución de la Universitat Rovira i Virgili en este estudio multidisciplinar ha sido liderada por Òscar Yanes, experto en el estudio del metabolismo celular mediante técnicas innovadoras de metabolómica basadas en espectrometría de masas y resonancia magnética nuclear. En concreto, el grupo de Yanes ha contribuido a descifrar la importancia de esta proteína en el mantenimiento de la estabilidad celular mediante su capacidad antioxidativa, y de regulación y producción de energía en la mitocondria.

 

La microscòpia confocal mostra la co-localització de EXD2 (magenta) amb el ribosoma mitocondrial (groc). L'ADN es tenyeix per definir el nucli (cian).
La microscopia confocal muestra la co-localización de EXD2 (magenta) con el ribosoma mitocondrial (amarillo). El ADN se tiñe para definir el núcleo (cian).
Limpiando el proceso de producción de energía

Los científicos han detectado que EXD2 interactúa principalmente con el ribosoma mitocondrial (o mitorribosoma), la máquina celular requerida para la producción de proteínas en las mitocondrias.

“EXD2 actúa sobre el ARN mensajero para mantener el mitorribosoma ‘limpio’ hasta que esté maduro y listo para generar proteínas. En ausencia de EXD2, las células son muy defectuosas en la producción de proteína mitocondrial”, señala Joana Silva, primera autora del estudio y ex estudiante de doctorado del Laboratorio de Inestabilidad Genómica y Cáncer.

El rol de EXD2 en el mitorribosoma es crucial para suprimir la generación de Especies Reactivas de Oxígeno (ROS por sus siglas en inglés), que pueden surgir debido a defectos mitocondriales, y para favorecer el desarrollo normal en Drosophila. Las moscas que carecían de EXD2 mostraron un incremento en los niveles de ROS, retraso en el desarrollo y fertilidad reducida.

“Los resultados destacan la complejidad de la producción de proteínas mitocondriales y demuestran que muchos niveles de regulación aún no se han dilucidado”, añade Stracker. Posible objetivo para los trastornos metabólicos y la terapia de cáncer

Estos estudios pueden tener implicaciones en la comprensión y el tratamiento de trastornos metabólicos como la diabetes y el cáncer. En concreto en el cáncer, en los últimos años, se ha destacado la importancia de la generación de energía por parte de la mitocondria en los tumores y la inhibición de la producción de proteínas ha sido propuesta por muchos grupos como una diana terapéutico.

Dado que EXD2 es una enzima necesaria para la traducción mitocondrial, es posible que su bloqueo tenga efectos antitumorales, algo que se evaluará en experimentos futuros.

Este estudio ha recibido financiación del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad (MINECO), de la Sociedad Cultural Finlandesa y la Fundación para la Ciencia y la Tecnología, que financió la tesis de los dos primeros autores.

El trabajo se ha realizado en colaboración con otros laboratorios con contribuciones destacadas, incluyendo el de Aidan Doherty en la Universidad de Toronto, Oscar Yanes en el CIBERDEM y la Universitat Rovira i Virgili y Andreu Casali y Lluís Ribas de Pouplana, ambos del IRB Barcelona.

Referencia bibliográfica: Joana Silva, Suvi Aivio, Philip A. Knobel, Laura J. Bailey, Andreu Casali, Maria Vinaixa, Isabel Garcia-Cao, Étienne Coyaud, Alexis A. Jourdain, Pablo Perez-Ferreros, Ana M. Rojas, Albert Antolin-Fontes, Sara Samino-Gené, Brian Raught, Acaimo González-Reyes, Lluis Ribas de Pouplana, Aidan J. Doherty, Oscar Yanes and Travis H. Stracker. “EXD2 governs germ stem cell homeostasis and lifespan by promoting mitoribosome integrity and translation”. Nature Cell Biology (2018) https://dx.doi.org/10.1038/s41556-017-0016-9


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