La URV participa en un estudio que muestra cómo algunos tipos de cánceres neutralizan las células T para subvertir el sistema inmunitario y ayudar a crecer a los tumores

Cuando el cáncer aparece en el organismo, el proceso comienza con el crecimiento de las células tumorales que aumentan de tamaño y se dividen rápidamente y que, eventualmente, comienzan a extenderse. Pero, ¿qué permite a estas células tumorales incipientes sortear el sistema inmunitario, que está creado para identificar y defender un ataque de estas células defectuosas? La respuesta a esta pregunta puede ser clave para desbloquear tratamientos más efectivos contra el cáncer. Ahora, un equipo investigador liderado por la Harvard Medical School en el que también ha participado el investigador del Departamento de Ingeniería Electrónica, Eléctrica y Automática de la Universitat Rovira i Virgili, Gerard Baquer, ha identificado una forma en que las células tumorales pueden desactivar el sistema inmunitario, permitiendo que el tumor crezca sin control. La investigación, probada principalmente en ratones y publicada en la revista Science, muestra que las células tumorales con una mutación particular liberan una sustancia química, un metabolito, que debilita a las células inmunitarias cercanas, haciéndolas menos capaces de combatir cielo células cancerígenas.

Sus hallazgos revelan información clave sobre cómo los tumores desactivan el sistema inmunitario y destacan el papel de los metabolitos del tumor en este proceso. Los resultados de este trabajo también señalan el papel esencial que juega el área en torno al tumor en el crecimiento del cáncer, llamada microambiente tumoral. Si sus resultados se profundizan en futuras investigaciones, podrían ayudar a la comunidad científica a desarrollar terapias mejores y más dirigidas para tratar cánceres cuyo crecimiento es impulsado por este mecanismo.

Alimentando el cáncer

¿Cómo interactúan exactamente las células tumorales y las inmunitarias? ¿Por qué ciertos tumores sobreviven al ataque inmunitario, mientras que otros no? El objetivo de los autores de este trabajo era responder a estas preguntas y entender cómo los metabolitos medían el diálogo entre las células tumorales y las inmunitarias. Así, decidieron centrar su investigación en tumores con una mutación en un gen llamado isocitrato deshidrogenasa (IDH). Las mutaciones IDH se producen aproximadamente en el 3,5% de los cánceres, incluidos los cánceres sólidos, como los gliomas y los cánceres de sangre, como la leucemia mieloide aguda. De hecho, aproximadamente el 80% de los gliomas de bajo grado y de los glioblastomas secundarios tienen una mutación IDH. Las células tumorales que albergan esta mutación segregan a D-2-hidroxiglutarato (D-2HG), un metabolito que normalmente no se encuentra a niveles elevados en el cuerpo humano.

Estudios anteriores ya habían demostrado que el D2HG ayuda al crecimiento de las células tumorales, alterando sus vías genéticas para transformarlas permanentemente en un estado más agresivo y de rápida división. Sin embargo, hay todavía pocos estudios que se centren en cómo el D-2HG afecta a otras células del microambiente tumoral, incluidas las células T CD8+, células inmunitarias que liberan unas proteínas llamadas granzimas y otras sustancias químicas inmunitarias llamadas citoquinas para destruir las células cancerosas.

En este estudio se han llevado a cabo una primera serie de experimentos en ratones para dilucidar cómo interacciona el D-2HG con las células T CD8+ en el microambiente del tumor. Y en otro conjunto de experimentos, los científicos controlaron las células T D-2HG y CD8+ en tumores de glioma humano con mutaciones IDH. Los resultados muestran que las regiones tumorales con mayores niveles de D-2HG tenían niveles más bajos de infiltración de células T, mientras que las regiones tumorales con más células T tenían niveles de D-2HG más bajos. En otras palabras, sus hallazgos muestran que este metabolito secretado por el tumor secuestra el mecanismo de defensa normal del cuerpo y hace que no funcione correctamente.

Los autores destacan que su investigación se centra en desentrañar la biología básica de cómo las células tumorales utilizan metabolitos para suprimir el sistema inmunitario, y esperan que, a largo plazo, otros científicos puedan utilizar sus resultados para desarrollar terapias que aprovechen la interacción entre las células cancerosas y las células inmunitarias.

Referencia: Giulia Notarangelo, Jessica B. Spinelli, Elizabeth M. Perez, Gregory J. Baker, Kiran Kurmi, Ilaria Elia, Sylwia A. Stopka, Gerard Baquer, Jia-Ren Lin et al. Oncometabolite 2HG alters T cell metabolism to impair CD8 T cell function. Science 377(6614): 1519-1529 (2022). DOI: https://doi.org/10.1126/science.abj5104