La recerca, liderada pel CNIO i en què hi han participat investigadors de la URV, ha descobert que l’enzim FASN és crucial per a què es produeixi un dels processos essencials pel qual una cèl·lula normal es transforma en cancerosa. El seu bloqueig en un model animal retarda l’aparició dels tumors i amplia la supervivència

L’organisme compta amb un procés de fabricació d’àcids grassos regulat per l’enzim anomenat FASN. En cèl·lules normals, aquest procés està molt poc actiu -excepte de forma puntual en el fetge i el teixit adipós-, ja que la major part dels àcids grassos que es necessiten per al manteniment cel·lular s’obtenen de manera externa a través de la dieta.

No obstant això, se sap que el FASN està sobreexpressat en molts tipus de càncer, com el de pròstata, el de mama, les tiroides, el colorectal, de bufeta, de pulmó, de pàncrees… Per això, i encara que no es coneix bé la seva relació amb la malaltia, els científics ho estudien com a potencial diana contra el càncer. Ara, un equip d’investigadors liderats per Miguel Ángel Quintela, cap de la Unitat de Recerca Clínica de Càncer de Mama del Centre Nacional de Recerques Oncològiques (CNIO), ha descobert la connexió del FASN amb el càncer i han demostrat que les teràpies que l’inhibeixen són altament eficaces en la fase de formació del càncer per a evitar el desenvolupament dels tumors en ratolins i en cultius cel·lulars, i no per a tractar-lo quan ja ha aparegut. Els resultats s’han publicat a la revista Nature Communications.

Un de les principals troballes és que la importància del FASN per al desenvolupament del càncer no està relacionat amb la seva capacitat per generar àcids grassos. Fins ara, es pensava que les cèl·lules tumorals sobreactiven l’enzim per poder generar energia i construir la seva membrana cel·lular. “No obstant això, en el treball vam demostrar que el càncer continua captant aquests àcids grassos de manera externa”, explica Quintela, líder de l’estudi. “Per tant, la funció del FASN de sintetitzar àcids grassos no és necessària per al càncer”.

El que sí que necessita el càncer d’aquest enzim és que l’ajudi a sorgir. Els investigadors han descobert que és essencial perquè es dugui a terme un dels processos clau en la transformació d’una cèl·lula normal en una cèl·lula cancerosa: el creixement independent de l’ancoratge, és a dir, poder créixer sense estar subjecta a una superfície sòlida, una capacitat que la cèl·lula normal no té. Entre altres senyals -com la capacitat d’invasió, la resistència a la mort cel·lular programada, etc.-, una característica vital que defineix que una cèl·lula s’està transformant a maligna és que pugui créixer autònomament i separar-se del teixit al qual està ancorada. Quan se separen, les cèl·lules normals entren en un procés anomenat anoikis i moren, mentre que les tumorals tenen la capacitat de continuar creixent.

Amb un model transgènic de ratolí que desenvolupa un tipus agressiu de càncer de mama, l’equip va comprovar que en eliminar el FASN els tumors no apareixien. El creixement independent de l’ancoratge augmenta la quantitat de radicals lliures que produeixen els mitocondris, la qual cosa, arribat a un punt d’acumulació, asfixiaria a les cèl·lules del càncer i aquestes moririen. Com ho eviten? Utilitzant l’enzim, ja que el FASN regula un procés anomenat carboxilació reductiva que elimina aquest excés de radicals lliures. Per això, quan van bloquejar el FASN, els radicals lliures es van acumular sense fre, la qual cosa va impedir que es produís el creixement maligne.

A la URV, les investigadores i investigadors Òscar Yanes, Jordi Capellades, Sara Samino i Alexandra Junza, mitjançant tècniques de ressonància magnètica nuclear i espectrometria de masses amb l’ús d’isòtops estables han contribuït a demostrar com FASN regula la carboxilació reductiva. Mitjançant l’anàlisi de fluxos metabòlics en presència o absència d’aquest enzim, l’equip de la URV ha pogut confirmar les hipòtesis que es plantegen en la recerca.

L’equip va confirmar aquests resultats en cultius de cèl·lules normals de ratolí, en les quals sobre expressaven  coneguts oncogens -com KRAS (relacionat amb càncer de pulmó) o PYMT i HER2 (relacionats amb càncer de mama)- per  induir la transformació de les cèl·lules normals a tumorals. En eliminar l’expressió de FASN, les cèl·lules normals no realitzaven la transformació a tumorals, encara que els oncogens sí que estiguessin sobreexpressats.

 Eficàcia preventiva

Investigadors de tot el món estan estudiant el potencial de FASN per tractar determinats tipus de càncer. No obstant això, els resultats apunten al fet que la seva eficàcia és preventiva, no terapèutica. En el model de ratolí que desenvolupa un càncer de mama molt penetrant, les zones en les quals hi ha el FASN sí que desenvolupen càncer, mentre que en les zones on es bloqueja no es van arribar a generar tumors i la supervivència va augmentar en un 68%. “Però quan tractem d’inhibir el FASN amb els tumors ja establerts, va haver-hi un petit efecte transitori que gairebé no va afectar la progressió”, apunta l’investigador principal.

En pròxims passos de la recerca, l’equip tractarà d’estudiar les implicacions d’aquestes troballes per a la metàstasi i per a la resposta del sistema immune als tumors. També, en el futur, es podria analitzar el potencial de la troballa per a la seva possible aplicació en poblacions de risc.

Referència bibliogràfica: Essentiality of fatty acid synthase in the 2D to anchorage-independent growth transition in transforming cells. Maria J. Bueno et al (Nature Communications, 2019). DOI: 10.1038/s41467-019-13028-1