La URV participa en un estudi que mostra com alguns tipus de càncers neutralitzen les cèl·lules T per subvertir el sistema immunitari i ajudar a créixer els tumors

Quan el càncer apareix a l’organisme, el procés comença amb el creixement de cèl·lules tumorals, que augmenten de mida i es divideixen ràpidament i que, eventualment, comencen a estendre’s. Però, què permet a aquestes cèl·lules tumorals incipients esquivar el sistema immunitari, que està creat per identificar i defensar un atac d’aquestes cèl·lules defectuoses? La resposta a aquesta pregunta pot ser la clau per desbloquejar tractaments més efectius contra el càncer. Ara, un equip investigador liderat per la Harvard Medical School en el que també ha participat l’investigador del Departament d’Enginyeria Electrònica, Elèctrica i Automàtica de la Universitat Rovira i Virgili, Gerard Baquer, ha identificat una manera en què les cèl·lules tumorals poden desactivar el sistema immunitari, permetent que el tumor creixi sense control. La recerca, provada principalment en ratolins i publicada a la revista Science, mostra que les cèl·lules tumorals amb una mutació particular alliberen una substància química, un metabòlit, que debilita les cèl·lules immunitàries properes, fent-les menys capaces de combatre cèl·lules cancerígenes.

Les seves troballes revelen informació clau sobre com els tumors desactiven el sistema immunitari i destaquen el paper dels metabòlits del tumor en aquest procés. Els resultats d’aquest treball també assenyalen el paper essencial que juga l’àrea al voltant del tumor en el creixement del càncer, anomenada microambient tumoral. Si els seus resultats s’aprofundeixen en futures investigacions, podrien ajudar la comunitat científica a desenvolupar teràpies millors i més dirigides per tractar càncers el creixement dels quals és impulsat per aquest mecanisme.

Alimentant el càncer

Com interactuen exactament les cèl·lules tumorals i les immunitàries? Per què certs tumors sobreviuen a l’atac immunitari, mentre que d’altres no? L’objectiu dels autors d’aquest treball era respondre aquestes preguntes i entendre com els metabòlits mesuraven el diàleg entre les cèl·lules tumorals i les immunitàries. Així, van decidir centrar la seva recerca en tumors amb una mutació en un gen anomenat isocitrat deshidrogenasa (IDH). Les mutacions IDH es produeixen aproximadament en el 3,5% dels càncers, inclosos els càncers sòlids, com els gliomes, i els càncers de sang, com la leucèmia mieloide aguda. De fet, aproximadament el 80% dels gliomes de baix grau i dels glioblastomes secundaris tenen una mutació IDH. Les cèl·lules tumorals que alberguen aquesta mutació segreguen D-2-hidroxiglutarat (D-2HG), un metabòlit que normalment no es troba a nivells elevats en el cos humà.

Estudis anteriors ja havien demostrat que el D-2HG ajuda al creixement de les cèl·lules tumorals, alterant les seves vies genètiques per transformar-les permanentment en un estat més agressiu i de ràpida divisió. No obstant això, hi ha encara pocs estudis que es centrin en com el D-2HG afecta altres cèl·lules del microambient tumoral, incloses les cèl·lules T CD8+, cèl·lules immunitàries que alliberen unes proteïnes anomenades granzimes i altres substàncies químiques immunitàries anomenades citocines per destruir les cèl·lules canceroses.

En aquest estudi s’ha dut a terme una primera sèrie d’experiments en ratolins per dilucidar com interacciona el D-2HG amb les cèl·lules T CD8+ al microambient del tumor. I, en un altre conjunt d’experiments, els científics van controlar les cèl·lules T D-2HG i CD8+ en tumors de glioma humà amb mutacions IDH. Els resultats mostren que les regions tumorals amb nivells més alts de D-2HG tenien nivells més baixos d’infiltració de cèl·lules T, mentre que les regions tumorals amb més cèl·lules T tenien nivells de D-2HG més baixos. En altres paraules, les seves troballes mostren que aquest metabòlit secretat pel tumor segresta el mecanisme de defensa normal del cos i fa que no funcioni correctament.

Els autors destaquen que la seva recerca se centra a desentranyar la biologia bàsica de com les cèl·lules tumorals utilitzen metabòlits per suprimir el sistema immunitari, i esperen que, a llarg termini, altres científics puguin utilitzar els seus resultats per desenvolupar teràpies que aprofitin la interacció entre les cèl·lules canceroses i les cèl·lules immunitàries.

Referència: Giulia Notarangelo, Jessica B. Spinelli, Elizabeth M. Perez, Gregory J. Baker, Kiran Kurmi, Ilaria Elia, Sylwia A. Stopka, Gerard Baquer, Jia-Ren Lin et al. Oncometabolite 2HG alters T cell metabolism to impair CD8 T cell function. Science 377(6614): 1519-1529 (2022). DOI: https://doi.org/10.1126/science.abj5104