Els resultats de la recerca, en què han participat investigadors de la URV, obre noves possibilitats terapèutiques extensibles a malalties inflamatòries i del sistema immune

Identificar els processos de la regulació de la inflamació en el teixit adipós és clau per avançar en la investigació de les malalties metabòliques. En aquesta línia, investigadors del CIBER de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM) i l’Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili (IISPV) han identificat un nou mecanisme pel qual un metabòlit que participa en la regulació de l’energia en les cèl·lules, també és capaç de regular la inflamació del teixit adipós que té lloc a l’obesitat i la diabetis.

Publicat a la revista Nature Immunology, el treball liderat per Joan Vendrell i Sonia Fernández-Veledo -investigadors de l’IISPV, Hospital Universitari Joan XXIII de Tarragona, Universitat Rovira i Vigili i el CIBERDEM- analitza el paper del succinat, un metabòlit conegut per les seves funcions energètiques a la mitocòndria, i que al seu torn és capaç d’actuar fora de la cèl·lula com si fos una hormona (a través d’un receptor), modificant el metabolisme energètic.

La majoria d’estudis atribueixen al succinat un paper estimulador dels processos inflamatoris i de l’activació del sistema immune. En altres estudis ja s’havia demostrat que els pacients amb obesitat i diabetis, en els quals hi ha una inflació crònica de baix grau, presenten nivells en sang de succinat elevats.

“Hem estudiat la funció del succinat i el seu receptor SUCNR1 en els macròfags, un tipus cel·lular específic fonamental en l’aparició de les alteracions que es veuen en el teixit adipós dels pacients amb obesitat i diabetis, incidint que les cèl·lules del sistema immune, poden actuar de forma dual, o bé afavorint els processos inflamatoris -macròfags de tipus M1- o bé, facilitant un ambient antiinflamatori i reparador, encarregats de desactivar els processos inflamatoris mitjançant un procés conegut com a resolució de la inflamació, que són els de tipus M2”, explica la investigadora Sonia Fernández Veledo.

El balanç dels macròfags, clau per al sistema immune

El balanç entre aquests dos tipus de macròfags (M1 i M2) és essencial per a un correcte funcionament del sistema immune, ja que la inflamació és una resposta de defensa de l’organisme, però quan persisteix és perjudicial. En el teixit adipós dels pacients obesos ha un predomini del procés inflamatori (associat a un augment dels macròfags tipus M1) que es perpetua en el temps, produint-se el que es coneix com inflamació crònica de baix grau, la qual està darrere de moltes de les complicacions associades a l’obesitat, com la major mortalitat cardiovascular o l’aparició de diabetis.

Existeixen estudis que suggereixen que una de les principals causes d’aquesta inflamació en els individus obesos és la incapacitat que presenten de frenar i resoldre aquesta inflamació. En aquest estudi, explica la investigadora, “s’identifica per primera vegada al succinat (i el seu receptor SUCNR1) com a actors fonamentals en la resolució de la inflamació. En combinar estudis bàsics en models animals transgènics i estudis en pacients, hem constatat la importància d’aquest nou mecanisme en el procés inflamatori del teixit adipós en l’obesitat”, detalla.

Un model murí sense receptor de succinat

Els investigadors han generat un ratolí els macròfags del qual no presenten el receptor de succinat SUCNR1. Contràriament al que s’esperava, la manca d’aquest receptor, específicament en els macròfags, provoca un major grau d’inflamació en el seu teixit adipós, pitjor tolerància a la glucosa i major resistència a la insulina, condicions essencials per al desenvolupament de diabetis. A més, aquests ratolins són més susceptibles de desenvolupar obesitat en resposta a una dieta greixosa.

En aquest estudi, els investigadors demostren que el succinat té un efecte dual intervenint en la resolució del procés inflamatori. Aquest procés representa un nou mecanisme de control de la inflamació en el qual el aquest metabòlit actuaria alhora com a senyal d’alarma en resposta a dany/estrès cel·lular (molècules conegudes com “alarmines”) i molècula “apaivagadora” de la inflamació (“resolvina”).

Els estudis amb pacients han corroborat les observacions trobades en el model animal. Així, quan els macròfags són exposats a succinat, els processos inflamatoris disminueixen en els subjectes sans, fet que no té lloc quan s’estudien pacients obesos, la qual cosa ens indica que en l’obesitat hi ha un dèficit de resposta per aquest tipus de cèl·lules que impedeix que es resolgui adequadament la inflamació del seu teixit adipós.

“Curiosament, els pacients obesos, tenen nivells més elevats de succinat en sang, la qual cosa ens porta a pensar que presenten una resistència a aquest, com passa amb altres hormones com la insulina. El seu teixit adipós, es torna insensible als efectes d’aquest metabòlit encara que es trobi a nivells elevats” apunten els responsables de l’estudi.

Recuperar la funció fisiològica d’SUCNR1 representa una nova estratègia terapèutica per al tractament de l’obesitat i les seves malalties associades, principalment la resistència a la insulina i la diabetis tipus II. “Els nostres resultats representen un canvi de paradigma ja que identifiquem a succinat com un metabòlit clau en la resolució de la inflamació. La repercussió d’aquesta troballa no és exclusiva de malalties metabòliques com l’obesitat i la diabetis, i podria ser extensible a altres malalties inflamatòries i del sistema immune. El nostre grup seguirà treballant per estudiar la fisiologia de l’eix succinat-SUCNR1 i les seves implicacions en patologies metabòliques”, afirma Sonia Fernández-Veledo. Aquest estudi ha comptat també amb la col·laboració de la Universitat Rei Joan Carles, l’Institut d’Investigacions Biomèdiques Alberto Sols i del Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona.

Sobre el CIBERDEM

El Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa (CIBER) és un consorci que depèn de l’Institut de Salut Carlos III (Ministeri d’Economia, Indústria i Competitivitat) i cofinançat amb fons FEDER. El CIBER en la seva Àrea Temàtica de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM) està format per 30 grups de recerca que treballen principalment en tres programes científics: epidemiologia, genètica i epigenètica de la diabetis mellitus.

L’Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili (IISPV) és un Institut de recerca creat l’any 2005, per gestionar la recerca biomèdica i sanitària de la Província de Tarragona. L’IISPV està participat per: ICS Camp de Tarragona amb l’Hospital Universitari de Tarragona Joan XXIII, ICS Terres de l’Ebre amb l’Hospital Verge de la Cinta, l’Hospital Universitari Sant Joan de Reus, el Grup Pere Mata i la Universitat Rovira i Virgili.

Referència bibliogràfica: SUCNR1 controls an anti-inflammatory program in macrophages to regulate metabolic response to obesity. Noelia Keiran, Victoria Ceperuelo-Mallafré, Enrique Calvo, Maria Isabel Hernández-Alvarez, Miriam Ejarque, Catalina Núñez-Roa, Daniel Horrillo, Elsa Maymó-Masip, M. Mar Rodríguez, Rosa Fradera, Juan Vladimir de la Rosa, Rosa Jorba, Ana Megia, Antonio Zorzano, Gema Medina-Gómez, Carolina Serena, Antonio Castrillo, Joan Vendrell, Sonia Fernández-Veledo. DOI: 10.1038/s41590-019-0372-7