Nous resultats permeten conèixer de quina manera les cèl·lules aconsegueixen reprogramar l’expressió dels gens en situacions excepcionals i apunten a un nou protagonista per a medicina personalitzada del càncer. Un article publicat a la revista Science treu a la llum una nova font d’energia al nucli de les cèl·lules. El treball ha estat coordinat per científics del Centre de Regulació Genòmica (CRG) amb la participació d’investigadors de la Universitat Rovira i Virgili

Totes les cèl·lules necessiten la petita molècula ATP, que es genera als mitocondris, per a cobrir les necessitats energètiques de la cèl·lula. En menor mesura i en cèl·lules de càncer en particular, l’ATP també es pot generar al citoplasma, a partir de l’energia generada durant la degradació de la glucosa. Aquestes dues fonts d’ATP són suficients per assegurar les necessitats bàsiques de les cèl·lules en condicions normals.  Però en resposta a l’estrès cel·lular induït per senyals externes, o bé quan el genoma pateix un dany considerable, les cèl·lules necessiten reprogramar els seus patrons d’expressió gènica. Aquest procés requereix una remodelació exhaustiva de la cromatina per poder accedir a la informació reguladora que es troba codificada en l’ADN.

La informació genètica de l’ADN es troba empaquetada amb proteïnes al nucli de la cèl·lula en forma de cromatina, que la protegeix i alhora en dificulta l’accés. La reprogramació global de l’expressió gènica, en resposta a situacions d’estrès o quan hi ha alts nivells de dany en l’ADN, requereix obrir la cromatina reduint-ne l’empaquetament i afluixant la interacció entre les proteïnes de la cromatina i l’ADN. Aquesta modificació de la cromatina consumeix una enorme quantitat d’energia i per a cobrir aquesta necessitat, la cèl·lula activa una nova via d’obtenció d’ATP.

En un article que publica aquest divendres, 3 de juny la revista Science, investigadors del Centre de Regulació Genòmica (CRG) liderats per Miguel Beato en col·laboració amb la Universitat Rovira i Virgili, la Universitat Pompeu Fabra i l’Institut de Recerca Biomèdica de Barcelona han descrit per primera vegada una nova via per a generar energia en el nucli de la cèl·lula necessària per la remodelació de la cromatina i la reprogramació de l’expressió gènica. Els científics també han identificat la funció dels enzims implicats en cada pas d’aquest procés i han descrit com s’activen en resposta a senyals d’estrès. Els seus resultats contribueixen en la comprensió dels mecanismes que hi ha al darrere de la remodelació de la cromatina i la seva relació amb la reparació de l’ADN danyat, un procés essencial per al càncer.

“Les situacions excepcionals requereixen mesures extraordinàries. Quan les cèl·lules afronten una reprogramació global de l’expressió gènica requereixen una gran quantitat d’energia al nucli. En aquestes situacions, les cèl·lules bloquegen les rutes habituals de producció d’ATP als mitocondris i al citoplasma per centrar tota la seva activitat en el nucli,” comenta Miguel Beato, cap de grup al CRG i autor principal d’aquest estudi. Gràcies a aquesta recerca es va poder descobrir que un dels principals actors en l’obertura de la cromatina i en la reparació de l’ADN danyat, la poli-ADP-ribosa (PAR), és clau per a la síntesi d’ATP en el nucli. De la seva banda, els investigadors Sara Samino i Óscar Yanes, de la URV i CIBERDEM, van confirmar, mitjançant tècniques d’espectrometria de masses, que L’enzim NUDIX5 utilitza els blocs d’ADP-ribosa derivats de la degradació de PAR per generar ATP. Sense NUDIX5 no són possibles la remodelació de la cromatina, ni la reprogramació de l’expressió gènica i, per tant la cèl·lula no pot adaptar-se a l’estrès ni fer front a l’ADN danyat.

“Els nostres resultats apunten a NUDIX5 com a protagonista en la síntesi d’ATP al nucli per a la remodelació de la cromatina. Tenint en compte que NUDIX5 es troba sobre-expressat en diversos tipus de càncer, aquest descobriment podria contribuir en la nova medicina personalitzada del càncer. NUDIX5 podria exercir de biomarcador per l’estratificació de certs càncers i, en un futur, esdevenir una nova diana per al seu tractament,” conclou Roni Wright, primera autora del treball i investigadora postdoctoral al Centre de Regulació Genòmica.